谢尧医生的科普号

在慢性乙型肝炎病毒感染中，根据患者的HBV病毒学、血清学和临床生化的表现形式，慢性乙型肝炎病毒感染可分为四个期：免疫耐受期表现为血清高HBV DNA含量、高HBeAg水平和正常ALT水平；免疫清除期表现为HBV DNA和HBeAg阳性及异常的ALT水平；免疫控制期以低HBV 复制、HBeAg阴性和抗HBe阳性、持续正常的ALT水平为特征；免疫控制期后，有部分患者由于HBV基因变异和HBeAg的产生缺失(HBeAg阴性)，并逃避宿主的免疫控制，重新出现HBV的复制和ALT升高而进入肝炎再活动期，此期表现为血清HBV DNA阳性、HBeAg阴性和ALT水平升高，此期患者由于HBeAg阴性，且有肝脏的炎症活动，也称为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，见图。由于免疫清除期和再活动期有肝脏的炎症和疾病的进展，患者是抗病毒治疗的对象。与HBeAg阳性慢性乙型肝炎相比，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的临床特征表现为：血清HBV DNA含量和HBsAg水平相对较低；肝脏炎症可能更加明显和肝脏疾病更为严重；肝炎很少自发性的缓解；抗病毒治疗停药后常常复发。目前，HBeAg阴性肝炎进行核苷(酸)类似物抗病毒治疗需长期维持治疗，而在干扰素治疗后的唯一评判是否可以停药的指标是HBsAg下降的程度和HBsAg水平。对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎，欧洲肝病指南指出，要想使HBeAg阴性患者的抗病毒治疗达到停药，唯一的机会目前只有使用干扰素治疗。然而在临床实践中，并非每一位患者都能通过干扰素治疗达到停药后不复发，因此，如何使HBeAg阴性患者在治疗停药后不复发、停药的标准、如何早期预测患者是否能达到停药标准及使更多的患者达到停药标准是目前临床研究重点，也是每一位患者和临床医师最最希望知道的内容。随着慢性乙型肝炎抗病毒治疗临床研究的深入，美国、欧洲和亚太肝病年会的慢性乙型肝炎治疗指南均指出通过治疗后获得持久的免疫控制为治疗终点和目标。持久免疫控制表现为在停止药物治疗后，患者有长期的血清HBV DNA阴性或低水平、长期的HBeAg血清学转换，甚至HBsAg消失/血清学转换。众多的研究结果显示，获得免疫控制的患者有长期良好的临床结局，降低肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的发生率。1、免疫控制是决定HBeAg阴性患者抗病毒治疗停药后是否复发的关键因素HBeAg阴性慢性乙型肝炎的发生基础是由于HBV基因变异和HBeAg的产生缺失(HBeAg阴性)，并逃避宿主的免疫控制，重新出现HBV的复制和肝炎的再活动。核苷(酸)类似物治疗之所以不能停药是因为仅仅抑制病毒复制而不能提高患者对HBV的免疫清除能力。而干扰素治疗既能直接抑制病毒复制，更主要的是通过其免疫调节作用清除病毒感染肝细胞，从新获得免疫控制。免疫控制的基础是通过干扰素治疗将病毒感染肝细胞清除到一定程度，并在停药以后能继续抑制病毒复制和保持肝脏炎症的静止，因此，持久免疫控制是HBeAg阴性患者抗病毒治疗停药后不复发的关键，是抗病毒治疗的目标。2、治疗中血清HBsAg水平下降是反映病毒感染肝细胞清除的标志由于免疫控制在慢性乙型肝炎患者治疗中的作用，使很多研究者希望找出一个能反映干扰素治疗后的具体的免疫学指标，但目前为止尚无能真正体现对HBV免疫控制的免疫学指标。但不论是何免疫指标，最终都反映在对病毒感染肝细胞的清除及其清除程度上。由于HBV cccDNA在肝细胞核内，且与肝细胞相并存，并与血清HBsAg水平显著相关，因此，HBsAg水平及下降程度可以反映病毒感染肝细胞的清除程度，是评价有否免疫控制的重要指标和临床疗效检测指标。3、提高HBeAg阴性患者干扰素治疗免疫控制的策略在慢性乙型肝炎患者的治疗中，任何药物要获得较好的疗效都依赖于患者对HBV的免疫强度，免疫清除能力越强，在干扰素的治疗中就可获得更高的免疫控制程度和能力，免疫控制会更加持久，甚至消除HBsAg。要使更多的患者通过干扰素治疗获得免疫控制，需要从以下几处入手。① 治疗前对患者的临床特点进行细仔研究，选出优势患者大量的研究结果显示，除免疫学指标外，其他临床指标可以间接反映患者有较好的免疫和与干扰素治疗疗效相关。研究结果显示，可以根据患者的其他临床指标的特征来选择干扰素治疗的优势患者，其中在HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，以患者的年龄、血清ALT水平、低HBV DNA含量，尤其是在低HBV DNA水平基础上的低HBsAg水平最为重要。对青年、高ALT水平或有组织学证据为肝脏炎症明显、低HBV DNA水平基础上的低HBsAg含量者，在无干扰素治疗禁忌症的情况下应优先选择干扰素。②及时评价治疗中的疗效HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者干扰素治疗的评价指标只有血清HBV DNA含量和HBsAg水平。虽然治疗中HBV DNA含量的变化和HBsAg水平的下降与否，均可反映疗效，更多的文献表明HBsAg水平下降更具价值，但HBsAg下降必须建立在有HBV DNA下降的基础之上。无HBV DNA下降者，即使有HBsAg水平下降也应改变治疗策略。以HBsAg的变化来评价疗效还需注意评价时间点，其中以治疗24周预测价值较高，虽然在12周时HBsAg水平下降幅度越大的的患者在治疗48周后持续病毒应答率越高，但有些患者在治疗24周才有显著的HBsAg下降，因此，如果以治疗12周时的HBsAg下降不理想即认为患者不能达到持久免疫控制，就会使部分12周下降不理想但24周下降好的患者因放弃治疗而失去获得免疫控制的机会。值得注意的是，除以治疗24周HBsAg水平的绝对值进行判断和预测外，更应该进行下降幅度的评价，因为每位患者治疗前HBsAg的基线有差异，下降幅度可能更能反映患者治疗期间病毒感染细胞的清除程度。有研究表明，治疗24周时HBsAg较基线下降1 log IU/ml可预测患者治疗可通过48周治疗获得更高的持续病毒应答率。治疗24周HBsAg水平较基线下降＞10%患者在停止治疗1年和5年后的持续病毒应答率分别有43.3%和35.8%，而下降＜10%者的持续应答率均只有13.3%。治疗期间虽然HBsAg绝对值不高但无显著下降者，则表明干扰素治疗未使患者病毒感染肝细胞为得到进一步清除，也应改变治疗策略。虽然ALT异常常常表明患者有肝脏炎症，其水平升高在多数未治疗和核苷(酸)类似物治疗中表明肝脏炎症的存在或加重，但无证据表明干扰素治疗期间的ALT升高与肝脏炎症加重相关，且有更多的证据表明，干扰素治疗期间ALT升高患者将有更好的应答。③正确认识血清HBV DNA含量和HBsAg水平的关系在预测免疫控制中的作用在自然HBV感染状态和干扰素治疗中免疫控制要通过对感染细胞的清除及清除程度来体现，而感染细胞的清除又反映在肝脏cccDNA下降和血清中HBsAg水平的变化。HBV DNA的复制可以对肝细胞内的cccDNA池进行补充，虽然在自然感染状态下血清HBV DNA含量与HBsAg水平的相关性差，但在干扰素治疗中，若要获得对病毒的持久免疫控制，必然要同时下降HBV DNA和HBsAg。对于没有达到HBV DNA转阴的HBsAg下降可能也不能实现持久免疫控制，同样，只有HBV DNA转阴，而没有HBsAg水平下降，并达到一定值，也难以获得免疫控制的。④莫把“疗程”当治疗终点治疗终点是指在停止药物治疗后，患者能保持持久的病毒复制抑制、HBeAg血清学转换或HBsAg消失，也即持久的免疫控制。虽然在一些干扰素的药物说明书中慢性乙型肝炎患者的干扰素治疗疗程为48周，但那不能说明患者只需治疗48周，或疗程是48周。说明书上的疗程是按当时药物上市前的药物临床试验设计而确定的，但在临床实践中，获得免疫控制已经成为慢性乙型肝炎的抗病毒治疗目标，而免疫控制的基础是决定于干扰素治疗后病毒感染细胞的清除程度和停止治疗后的免疫能否持续抑制病毒的复制并继续清除肝细胞。在慢性乙型肝炎患者的干扰素治疗中，病毒感染肝细胞的清除半衰期为2.7-75天，即表明不同患者达到免疫控制所需要的时间有很大的差异，对在治疗48周内有较好应答但未达到免疫控制目标的患者不能因为已经治疗满48周就停药，过早停药将使这些患者丧失获得免疫控制的机会，对于他们应当延长治疗时间。中国的研究显示治疗72周的持续病毒应答率和HBsAg消失率分别为88.9%和30.6%，显著高于48周的63.3%和13.3%。而对基因D型患者，治疗48周的持续病毒应答率仅为12%，显著低于治疗96周的29%，且治疗96周有6%的HBsAg消失率，而治疗48周者，无HBsAg消失发生。⑤逐步追求更高免疫控制目标对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，能体现抗病毒疗效的指标是血清HBV DNA的下降和HBsAg下降，要达到免疫控制，首先应当有HBV DNA的转阴，在HBV DNA转阴基础上的HBsAg下降才可能获得持久的免疫控制，在治疗过程中HBsAg下降越快，下降幅度越大，患者获得免疫控制的机率越高。但要将HBsAg下降到多少才意味着免疫控制，即停药后能维持持续的病毒应答。不同的研究有不同的答案。有研究显示，将HBsAg下降到1000 IU/ml以下的患者将可获得持续病毒应答，但也有研究显示，HBsAg含量在100 IU/ml以下的患者可带来长期良好预后。在治疗结束时HBsAg<10 IU/ml的患者，停药1年后有85%的患者保持HBV DNA应答。不同的研究结果有差异，可能是不同的研究患者的基线不同所致。但在临床工作中，对治疗个体则应当逐步追求更高的目标。不能因患者的HBsAg含量下降到可以到达持续病毒应答时就结束治疗，因为只要HBsAg存在，就意味着患者仍可发生HBV DNA复制的激活，最后发展为肝炎。在一项对慢性HBV感染患者的长期随访研究的结果显示，唯一能给患者带来长期良好结局的指标是HBsAg的消失。在发生肝硬化前即获得HBsAg的消失的患者，肝癌和肝硬化的发生率为零。因此，对临床治疗中HBsAg水平持续下降的患者，应当继续治疗，以使患者有最大机率的获得HBsAg消失。对治疗过程中HBsAg水平持续下降者，应当延长疗程，争取达到HBsAg消失这一理想的治疗终点。在李明慧等的研究中显示，对治疗48周时HBV DNA阴性，且HBsAg水平达到200 IU/ml以下者进行延长治疗，可使患者的HBsAg消失率由48周的7.2%提高到14.5%。4、当前尚需解决的问题虽然HBsAg含量的下降程度和所达到的绝对值对持久免疫控制有极大的预测能力，但目前仍未能明确预测持久免疫控制的HBsAg cut-off值，持久免疫控制能维持的时间。如何使对治疗过程中虽然HBV DNA明显下降和转阴，但HBsAg水平无明显下降者获得持久免疫控制。对于治疗早期HBsAg应答良好而在后续治疗中HBsAg水平无明显下降者，如何判定疗效、是否还要继续延长治疗和在什么时间点改变治疗方案。

治疗终点是通过抗病毒治疗所达到的一种持久免疫控制状态慢性乙型肝炎的抗病毒治疗走过了十余年历史，疗效的评价由当初的达到病毒学应答(HBV DNA转阴)，到HBeAg阳性患者的血清学转换，再到HBeAg阳性或HBeAg阴性患者的HBsAg消失/血清学转换，治疗目标的不断提高。在对不同治疗目标的认识及其临床意义不断深入研究中发现，无论对HBeAg阳性还是阴性患者，在治疗过程中仅仅获得HBV DNA复制的抑制是不够的。对HBeAg阳性患者，无论治疗中HBV DNA复制的抑制有多长时间，也无论是干扰素治疗还是核苷（酸）类似物（NA）治疗，如果没有获得HBeAg血清学转换，停药后的绝大多数患者会导致HBV DNA复制和疾病复发；HBeAg阴性患者，治疗中如果仅病毒应答而无HBsAg水平下降，停止治疗后也将导致复发。通过治疗，在抑制HBV DNA复制的基础上获得HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者、有HBsAg显著下降的HBeAg阴性患者，在停药后常可有持久的病毒学应答。慢性乙型肝炎的发生是由病毒复制刺激机体的免疫反应，再由免疫反应导致肝脏细胞和组织的损伤。因此，在慢性乙型肝炎的治疗中，要么通过有效的对病毒复制的抑制，使其不足以刺激免疫反应，从而减轻对肝脏组织的损伤，如NA的治疗；要么通过有效的免疫刺激，使机体的免疫足以有效的抑制病毒复制和清除病毒感染的肝细胞，减轻肝脏组织的损伤、延缓疾病的进展。而要使患者在停止治疗后仍能控制病毒的复制和继续清除病毒感染的肝细胞，最终需要依赖机体对HBV的免疫控制能力。因此，免疫控制的概念逐步发展：患者获得持久的免疫控制能力后，即意味着患者在停止治疗后能持续抑制病毒的复制和阻止或延缓肝脏疾病的进展，也即意味着患者能停药，或达到治疗的终点。2012年ESLA指出，停药后持久的HBV DNA水平检测不到和HBeAg血清学转换为满意的治疗终点，停药后持久的HBsAg消失或血清学转换为理想的治疗终点。可见，治疗终点是一种通过治疗达到的一种状态，一种停药后仍能对HBV免疫控制的状态；而不是治疗时间的长短或简单的以时间为计算的疗程。虽然在药物说明书中有疗程，那只是在药物上市前的临床试验所设计的能使患者获得疗效的治疗时间。治疗终点与临床预后慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目的是长期最大限度的抑制病毒复制，从而减轻肝脏的炎症、延缓和阻止肝脏疾病的进展，最终降低肝功能衰竭、肝硬化及其并发症和肝癌的发生率、延长患者的生存期和提高生活质量。而要达到以上治疗目的，关键在治疗是否达到治疗终点，即在停药后仍能持久抑制病毒复制。大量的临床研究结果证明，治疗后达到临床治疗终点可为患者带来长期良好的结局。对HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，通过治疗而发生HBeAg血清学转换(满意治疗终点)，在停止治疗后86%的患者可获得持久的病毒复制的抑制，随着时间的延长，免疫控制者发生HBsAg消失的患者逐年递增。而治疗中未获得HBeAg血清学转换的患者，停药后有96%出现HBVDNA的反弹。而理想终点的(HBsAg消失/血清学转换)获得，可为患者带来更加良好的临床结局，一项对慢性HBV感染者的长期队列研究结果显示，对慢性HBV感染者个体，能带来长期良好结局的唯一指标是HBsAg消失。而另一项研究结果显示，慢性HBV感染者肝硬化发生前获得HBsAg消失，患者在长期的临床随访中，肝硬化、肝癌及HBV肝病相关疾病死亡的发生率为零。因此，达到治疗终点(获得持久免疫控制)是慢性乙型肝炎抗病毒治疗所追求的治疗目标。HBV病毒学和血清学指标与治疗终点的评判虽然2012年EASL指出，HBeAg血清学转换是满意的治疗终点，HBsAg消失/血清学转换是理想的治疗终点。但在临床实践中应充分理解血清HBV DNA含量、HBeAg血清学转换和HBsAg消失三者之间的关系。首先，治疗过程中HBV DNA转阴是HBeAg血清学转换和HBsAg消失的必要条件。如HBV DNA未达到检测限以下，即使发生了HBeAg血清学转换也难以在停药后持久抑制病毒复制；其次，要注意HBeAg血清学转换是否真能反映对病毒的免疫控制。临床实践中常常有高HBV DNA水平而低HBeAg水平的患者，这些患者的低HBeAg水平常常是病毒变异引起，而非对病毒免疫清除所致。对治疗前高HBV DNA载量而低HBeAg水平者，虽然通过治疗也达到了HBV DNA阴转和HBeAg血清学转换，如无HBsAg水平下降，也难以表明对病毒感染肝细胞的清除和免疫控制。第三，HBsAg消失对患者个体的真正意义。研究显示HBsAg含量与肝脏cccDNA含量和病毒感染肝细胞的清除程度相关，因此，HBsAg消失应当建立在治疗后血清HBV DNA阴性和HBeAg血清学转换的基础上，虽然在临床实践中可有少数患者HBsAg消失，但HBeAg仍为阳性，这只是HBeAg和HBsAg消失的先后模式有一定差异，临床多数患者是先有HBeAg血清学转换再到HBsAg消失，但确实观察到有少数患者HBsAg消失在先，HBeAg血清学转换在后。而治疗中HBsAg消失时， HBeAg仍高水平者，只能认为是病毒变异所致，其未必是理想的治疗终点。2009年EASL慢性HBV感染临床问题的解决(HBsAg消失)定义为：HBsAg消失或血清学转换、HBV DNA检测线以下和ALT水平正常。在临床实践中，应当根据患者治疗前后HBV DNA含量、HBeAg水平和HBsAg水平的变化及其相关性进行综合分析，特别要考虑检测试剂的精确性所带来的误差。延长治疗提高免疫控制率的理论依据治疗终点是一种通过治疗达到的，在停止药物治疗后对HBV的免疫控制状态，而其发生的基础是通过干扰素治疗，在有效抑制HBV 复制的同时，将病毒感染肝细胞清除到一定程度。然而，患者的疗效受病毒、机体的免疫状态、干扰素治疗中的免疫应答强度和药物剂型等多方面的影响。研究显示，血清中游离的HBV颗粒清除速度，干扰素治疗中血液中病毒清除的半衰期，病毒感染肝细胞清除半衰期和cccDNA清除速度，个体间有巨大的地差异。在自然感染状态下的慢性乙型肝炎患者，血液中HBV清除的半衰期决定于宿主的免疫状态、血液中HBV含量和HBeAg状态。血液中病毒含量越低，病毒清除越快，HBeAg阳性HBV感染者血液中HBV清除的半衰期为4~224分钟（平均46分钟），HBeAg阴性患者的中位数为2.5分钟。而在聚乙二醇干扰素a-2b联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者，血液中游离病毒的半衰期为2.4~69.2小时，病毒感染细胞清除的半衰期为2.5~75天，而在猩猩急性HBV肝炎的的恢复中，HBV cccDNA半衰期为0.6~8天。在干扰素抗病毒治疗中，干扰素的疗效也与免疫细胞表面的干扰素受体表达量相关，而不同患者免疫细胞的干扰素受体表达水平也有显著差异。在干扰素抗HBV治疗中，免疫控制状态的取得即依赖于病毒的清除速度，更取决于病毒感染细胞的清除速度和程度，因此，干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者个体间取得免疫控制的概率、获得免疫控制所需的时间及免疫控制状态的程度(HBeAg血清学转换和HBsAg消失)存在很大差异。这也就意味着，有些患者为达到免疫控制需要延长治疗时间，有些为了追求更高免疫控制目标，需要更长时间治疗。延长治疗患者的选择及疗效判断免疫控制及其实现包含有三层内容：1）无论HBeAg阳性还是阴性患者，必须有持久的病毒应答；2）在HBeAg阳性患者有持久的HBeAg血清学转换；3）无论HBeAg阳性还是阴性患者，理想的治疗终点是HBsAg消失或血清学转换。而在这三层内容中，对绝大多数患者，临床以追求HBeAg血清学转换、又以HBsAg消失/血清学转换最为重要。众多研究结果显示，延长治疗可以显著提高HBeAg阳性慢性乙型肝炎的HBeAg血清转换率、提高HBeAg阴性患者的持久病毒应答率和提高HBsAg消失率。虽然临床对照研究证明延长治疗可提高持久免疫控制获得率，但在临床实践中，可能更需要对患者进行个性化治疗，这样才能使患者有更大机率获得持久免疫控制或更高的免疫控制水平，临床实践中须辨别谁需要延长治疗，延长治疗到何时，患者的停药标准等。 在综合循证医学证据的基础上，《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议的若干补充》（《专家建议》）对慢性乙型肝炎患者的延长治疗与否提出了以下建议：1）对HBeAg阳性患者，治疗24周时，如HBsAg定量下降至≤1500IU/ml，继续治疗至48周。对48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续、明显下降至250 IU/ml一下者，可延长疗程至72周或更长，争取实现HBsAg清除；对48周仍未发生HBeAg血清学转换的患者继续延长至72周。如治疗24周时HBsAg定量下降至1500-20000IU/ml，可继续延长至72周。2）干扰素治疗HBeAg阴性患者24周时，如HBsAg定量下降>llg IU／mL，继续治疗至48周。治疗48周时，HBsAg定量<10 IU／mL且持续下降者可延长治疗72周或更长，争取实现HBsAg清除；治疗48周时，HBsAg>10IU／mL、但仍持续稳定下降的患者可继续延长治疗至72周或更长，以减少停药后病毒学复发。《专家建议》中指出了决定患者是否延长治疗的评判指标，但对慢性乙型肝炎患者的治疗个体，更需要注意一下几点：1）虽然在建议中未特别指出HBV DNA变化对预测达到治疗终点的作用，但治疗中HBV DNA达到检测线以下是能否获得持久免疫学控制和能否达到治疗终点的基础，因此，治疗早期HBV DNA未能达到检测线以下的的患者应及时调整方案。2）虽然24周时HBsAg的水平可预测HBeAg血清学转换的获得，但作为治疗患者个体，与基线相比较， HBsAg水平的下降幅度可能更为重要，HBsAg下降幅度可能更能反映干扰素治疗中对病毒感染肝细胞的清除程度，对治疗24周无显著下降者，即使HBsAg水平低于1500 IU/ml，也难以获得持久免疫控制目标。3）在观察HBsAg水平变化的同时，也需要看HBeAg的水平有否下降及下降程度，对治疗24周HBeAg水平无下降或仅轻度下降者，也需调整治疗策略，而不仅仅是延长疗程。研究显示，单用聚乙二醇干扰素a 2a治疗的慢性乙型肝炎，24周HBeAg水平仍>100 PEIU/ml的患者，治疗48周仅有4%的患者能获得HBeAg血清学转换。4）对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，在观察治疗中HBsAg和HBeAg水平变化的同时，同时要分析治疗前HBeAg水平与HBV DNA含量的匹配程度，对高HBV DNA含量，而低HBeAg水平的患者，在某种程度上可能要以HBeAg阴性患者对待之，要更注重HBsAg水平的变化。5）延长治疗至72周，也不是指就治疗到72周，治疗时间不是终点，而应当看是否发生HBeAg血清学转换或HBsAg消失。对聚乙二醇干扰素a 2a治疗如未获得HBeAg血清学转换，停药1年后96%的患者出现HBV DNA的复发。6）在延长治疗期间，注意疗效进入平台期，即随着疗程延长HBeAg水平，特别是HBsAg含量无进一步下降。当延长治疗期间HBsAg或HBeAg无进一步下降，可能与治疗初期的24周无下降的意义相似，意味着再延长治疗也不能提高疗效。7) 虽然HBsAg消失是理想的治疗终点，但更应该追求HBsAg血清学转换，因为血清学转换可更真实反映HBsAg消失，在急性乙型肝炎恢复期，抗HBs一般在HBsAg消失后2-3个月出现，因此，即使HBsAg水平达到检测线以下，如无血清学转换，很难鉴别是“HBsAg在检测限以下”还是“HBsAg消失”，因此，要重视和追求抗HBs的产生，在HBsAg达到检测线下继续治疗，以达到HBsAg血清学转换。小结 慢性乙型肝炎抗病毒治疗终点是一种对HBV的免疫控制状态，患者的疗程决定于达到治疗终点所需要的时间，对患者治疗中疗效的判断应当综合分析HBV DNA、HBeAg水平和HBsAg含量的变化，HBV DNA达到检测线以下是患者能否达到治疗终点的基础，对治疗中HBeAg和HBsAg水平持续下降的患者，应延长疗程，逐步追求HBeAg血清学转换和HBsAg消失，进一步追求HBsAg血清学转换，达到对慢性乙型肝炎患者个体治疗的终极目标。

慢性丙型肝炎的抗病毒治疗已经走过10余年历史，特别是在近10年的临床试验和实践的研究中，确立了持续病毒应答(停止治疗24周血液中HCV RNA仍在检测线一下)(sustained viral response, SVR)为慢性丙型肝炎抗病毒治疗的目标。由于利巴韦林和聚乙二醇干扰素的应用可显著提高抗病毒疗效，从而确立了利巴韦林和聚乙二醇干扰素在慢性丙型肝炎抗病毒治疗中的地位。诸多因素可以影响慢性丙型肝炎的抗病毒治疗效果，而抗病毒治疗中病毒的变化与SVR的获得有显著的预测性和相关性，为了使每一位患者有最大的几率SVR，既要遵循慢性丙型肝炎抗病毒治疗的标准化和规范化，又要正确理解和应用“应答指导治疗(response guide therapy, RGT)”的原则.治疗的标准化和规范化在影响慢性丙型肝炎抗病毒治疗的影响因素中，有不可改变的因素，如患者的年龄、性别、肝脏疾病的程度、IL-28B基因型、病毒的载量和基因型，和可调整因素，如干扰素制剂的种类及其剂量、利巴韦林剂量和用法，疗程等。1）药物及剂量的标准化因为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林可以使患者获得比普通干扰素联合利巴韦林，或聚乙二醇干扰素单药治疗更高的SVR，2002年各医学团体均推荐对慢性丙型肝炎进行聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗，从而聚乙二醇干扰素联合利巴韦林成为慢性丙型肝炎的标准治疗【1,2】。虽然我国患者往往因为经济原因而使用普通干扰素联合利巴韦林治疗，但为了获得更高的SVR概率，但凡能使用标准治疗者均应使用标准治疗。卫生经济学研究结果显示，标准治疗比普通干扰素联合利巴韦林的治疗更具价值【3】。由于聚乙二醇干扰素剂量和利巴韦林剂量均可显著影响疗效，标准化治疗还应包括聚乙二醇干扰素的剂量和利巴韦林剂量的标准化。聚乙二醇干扰素α 2a 180 μg，或聚乙二醇干扰素α 2b 1.5mg/kg，每周皮下注射1次，除非经对其副作用的处理仍不能耐受者进行剂量调整，但凡能维持标准剂量者应尽量维持标准剂量。还需注意一点是，每周注射一次，切不可随意延长注射时间间隔。要说聚乙二醇干扰素α 2a 还是聚乙二醇干扰素α 2b的疗效有否差异，有研究显示两者效果相似，但有荟萃分析结果显示，聚乙二醇干扰素α 2a 疗效优于聚乙二醇干扰素α 2b【3,4】。利巴韦林标准剂量应根据患者HCV基因型和体重确定，对HCV基因2/3型患者，每日标准剂量为800 mg。而对非基因2/3型患者，虽然早期的研究推荐RBV剂量为10.5mg/kg/day，对基因1、4和6型患者的RBV标准剂量为15 mg/kg/day【2】。2）做好患者的教育 另一影响抗丙肝病毒疗效的重要因素是患者对治疗的依从性，依从性好的患者能更好地配合医师的治疗，保证药物治疗剂量和疗程，以提高SRV获得概率。因此，在开始治疗前需进行患者的教育。要做好患者的教育包括告知患者治疗目的、治疗过程定期监测的内容及时间、达到SVR最大化所必须坚持的疗程、保证药物剂量的规范治疗对SVR的重要性等。更要告知患者这是一个通过治疗可以治好的病及治疗后可能带来的长期的好处，以增强患者对治疗的信心。正确理解和应用RGT原则虽然慢性丙型肝炎抗病毒治疗的效果受多因素的影响，但最终效果都表现在HCV RNA的变化上。在影响SVR的因素中，最重要的因素是HCV基因型(基因1型治疗48周，基因2/3型治疗24周)及病毒载量、宿主IL=28B基因型，而当把PEG-IFN α/RBV/ boceprevir治疗一个月后所得RVR也考虑在内进行分析时，RVR的获得可以消除其他基线因素(年龄、性别、IL-28B、基因型和病毒载量等)对SVR的预测作用【5】，根据治疗过程中的病毒应答指导治疗(RGT)和优化治疗方案是保证最大程度获得SVR的根本。1）遵循RGT原则是保证SVR获得的关键在检测基线HCV RNA含量的基础上，必须监测治疗过程中HCV RNA含量的变化，根据治疗中病毒的应答指导进一步治疗。治疗中病毒的应答对SVR的预测，可尽早发现不能获得SVR的患者，避免不必要的治疗；为应答不良者及时调整治疗方案，争取获得SVR；使应答良好的患者在最大限度获得SVR率的基础上避免不必要的延长治疗。治疗过程中病毒应答可分为持续病毒应答(Sustained virological response，SVR)；快速病毒应答(Rapid virological response, RVR)；早期病毒应答(Early virological response, EVR)；延迟病毒应答(Delayed virological response, DVR)；部分病毒应答(Partial nonresponse, PR)和突破(Breakthrough, BT) ；无病毒应答(Null response, NR)，定义见表1和图1【2】。表1： PEG-IFN/RBV治疗过程中病毒应答的监测病毒应答的类型定义持续病毒应答(Sustained virological response，SVR)在治疗结束后的24周HCV RNA仍在检测线以下(<50 IU/ml)快速病毒应答(Rapid virological response, RVR)治疗4周HCV RNA达到检测线以下(<50 IU/ml)，并维持到治疗结束早期病毒应答(Early virological response, EVR)治疗4周HCV RNA仍可检测出，但12周达到检测线以下并维持至治疗结束延迟病毒应答(Delayed virological response, DVR)下降幅度大于2 log，且12周仍为阳性，而24周达到检测线以下并维持至治疗结束无病毒应答(Null response, NR)与基线比，治疗12周HCV RNA下降小于2 log部分病毒应答(Partial nonresponse, PR)与基线比，治疗12周HCV RNA下降大于2 log，但12周和24周仍为阳性突破(Breakthrough, BT)在获得病毒应答后的治疗过程中HCV RNA从新出现以上应答类型给我们提出了明确的要求：1）对于无应答患者、部分应答和在治疗中发生病毒突破的患者，因当前治疗方案下难以获得SVR应停止治疗；2）HCV RNA检测试剂的下限须≤50 IU/ml；3）能获得SVR的方案则必须使HCV RNA达到检测线以下，并维持到治疗结束；4）HCV RNA阴性持续时间长短决定SVR获得的概率。2）国产HCV RNA检测试剂在临床实践中对SVR预测可能造成的误差 由于病毒载量达到检测下限是获得SVR的先决条件，而当前RGT原则是建立在敏感性达到检测下限≤50 IU/ml的HCV RNA含量检测试剂的基础上，因此，敏感性差的试剂往往对所需疗程的判断和SVR的预测带来一定的误差。有些患者在治疗中HCV RNA含量经敏感试剂未达到检测下限者，常可因国产试剂的不敏感不及而被错误的判断为RVR、cEVR(完全早期病毒应答，即治疗12周时病毒才达到检测线下)，按照标准试剂进行疗程判断，往往造成疗程不足而导致复发。“十一五”重大专项研究的结果显示，在Roche COBAS TaqMan HCV Test 检测为非RVR和非cEVR患者中，分别有37.33%和20.83%被国产试剂检测为RVR和cEVR【6】，这些患者中的基因1型患者，如按指南治疗48周就停药，将有导致很多患者复发，因为有研究指出，要使获得SVR的概率最大化，则必须在病毒达到<50 IU/ml并维持治疗44周以上【7】。为了使我国慢性丙型肝炎患者在抗病毒治疗中避免因HCV RNA检测试剂误差所导致治疗失败，在关键的监测时间点(治疗4、12和24周)最好使用国际标准检测试剂(检测下限≤50 IU/ml)。3)不建议在中国产HCV RNA检测试剂监测下缩短抗病毒治疗疗程 由于PEG-IFN α/RBV治疗存在诸多副作用，部分患者难以耐受，从而往往希望能缩短疗程，虽然有研究显示，在低病毒载量基线(< 400 000 IU/ml)和RVR获得者，可以将基因2/3型患者疗程缩短至14-16周【8,9】，但更多的研究显示，缩短疗程可以减低SVR率和有更高的复发率【10】，标准疗程的SVR率显著高于缩短疗程者【11】，即使在获得RVR，标准疗程的SVR仍优于缩短疗程的患者【12】，甚至有研究显示，对未获得RVR的基因2/3型患者应当延长疗程至48周【13】。对基因1型患者，虽然有研究显示低病毒载量基线(< 400 000 IU/ml)和获得RVR者治疗24周的SVR与治疗48周相似，【12】，而来自台湾的研究却显示，对中国的基因1型患者，无论是否获得RVR均需治疗48周【14,15】。以上缩短疗程的先决条件为低病毒载量并获得RVR，由于中国产试剂多数达不到国际标准试剂的敏感性(检测下限≤50 IU/ml)，且即使获得RVR的患者也需治疗48周，而中国产试剂往往将高病毒载量检测为低病毒载量，往往将非RVR检测为RVR的结果，因此，不建议在国产试剂监测下缩短患者的疗程。不但不推荐缩短疗程，即使在更敏感检测试剂监测下也建议进行标准疗程治疗，以提高SVR获得概率。来自德国/奥地利/瑞士的慢性丙型肝炎抗病毒治疗指南将RVR、cEVR和DVR定义为HCV RNA＜12-15 IU/ml，并在此检测试剂检测下，仍推荐使用标准疗程，以最大限度提高SVR获得概率【16.】。 4）应答不佳患者延长疗程的必要性SVR的获得决定于治疗期间HCV RNA达到检测下限、检测下限维持治疗的时间和停止治疗后是否复发。在达到检测下限后，维持治疗时间延长有助于降低复发率，从而提高SVR率，而且在缓慢应答者，由于病毒对治疗应答相对不敏感，更应延长治疗以确保更多的患者能达到检测限一下，同时保证在达到检测线一下有足够的维持治疗时间，降低复发率，提高SVR。在使用标准检测试剂下，3个欧洲的研究和一项荟萃分析研究均显示，对基因1型缓慢应答者(slow response)延长疗程至72周可显著降低复发率和提高SVR率【17,18】。对未获得RVR的基因2/3型患者应当延长疗程至48周【13】。由于我国产HCV RNA定量检测试剂的敏感性常常不及国际标准试剂，在RGT指导原则下，对EVR特别是DVR的患者更应当延长疗程，以最大限度的提高SVR获得概率。 总之，对慢性丙型肝炎的抗病毒治疗，为使SVR获得最大化，应当使用PEG-IFN/RBV标准化治疗，其中包括药物剂量的标准化，RGT原则是建立在检测下限≤50 IU/ml的HCV RNA检测试剂的基础上。在临床实践中应当根据RGT原则进行规范化治疗。由于我国产HCV RNA检测试剂尚难达到≤50 IU/ml检测下限的要求，在使用国产试剂检测时，不建议对患者缩短治疗疗程，并对应答不佳而在12或24周才达到检测下限的患者，应当延长疗程至72周，以提高SVR获得率。

慢性丙型肝炎的抗病毒治疗，已走过10余年历史，在这10余年的临床试验和临床实践中，确立了干扰素联合利巴韦林在治疗慢性丙型肝炎的临床地位和治疗疗效的评价标准。由于治疗后持续病毒应答(定义为停止药物治疗后24周，血液HCV RNA仍保持阴性)的获得预示长期随访中维持阴性[1]，且与降低患者肝脏疾病相关的死亡率和并发症发生率、降低肝脏移植和肝癌的发生率[2,3]相关，甚至可降低慢性丙型肝炎患者所有原因引起死亡的危险率[4]，因此持续病毒应答成为丙型肝炎抗病毒治疗的目标和疗效评价指标。当前对治疗方案的探索和新药物的研究都是为了如何提高SVR而开展。在诸多影响疗效的因素中，以病毒因素中的基因型和病毒载量、宿主因素中的肝纤维化程度及IL-28B基因型、药物因素中干扰素类型和利巴韦林(RBV)剂量，更主要的是治疗中的病毒应答及其对疗效预测、疗程的判定及直接抗病毒作用的药物(direct-acting antiviral agents , DAAs)临床应用取得巨大进展。也为慢性丙型肝炎抗病毒治疗个性化奠定坚实基础。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林仍是目前慢性丙型肝炎治疗的基石虽然慢性丙型肝炎的抗病毒治疗走过了10余年的发展历史，从普通干扰素到聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)、从干扰素单药治疗到联合利巴韦林这两个里程碑式的进展，使抗病毒疗效不断提高。至今已建立标准的治疗方案，即聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林的治疗。但仍有部分甚至很多的患者对标准治疗方案的治疗不能获得SVR，因此，学者们致力研究DAAs。在所研究的此类药物中，boceprevir 和telaprevir于 2011年被美国国家食品药品管理局和欧洲药品局批准上市。虽然两药可以提高SVR获得率，但单药的使用，由于病毒的变异而在14天内发生耐药[5]，此后的临床研究中DAAs均需与PEG-IFN/RBV为基础治疗联合(进行三联的治疗)[6-10]。我国在近数年内直接抗病毒作用药物也难以得到临床应用，在以后想当长的一段时间内，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林仍是慢性丙型肝炎治疗的基石。病毒基因型和宿主IL-28B基因型对疗效的影响诸多因素可影响HCV的抗病毒治疗效果，而以宿主IL-28B(rs12979860 )基因型、病毒基因型和干扰素种类最为重要。病毒基因型决定治疗的疗程，同时也决定是否需要联合小分子化合物的治疗。美国2011年肝病实践指南提出PEG-IFNα/RBV和boceprevir 或telaprevir的三联治疗为基因1型患者的标准治疗[10]。在病毒基因型对疗效的影响研究中，病毒基因型是疗程的决定因素，基因1/4型的疗程为48周，基因2/3型为24周。即便如此，基因型间对干扰素的应答仍有差异，基因2型对干扰素的敏感性比基因3型高[11]，一项荟萃分析的研究结果也显示，基因2型和基因3型的SVR差异显著(分别为74%和68%)[12]。有研究显示，基因3型的肝脏疾病发展更快，其原因可能与基因3型有更高的脂肪肝和胰岛素抵抗发生率有关[11-14]，没有RVR的患者基因3型患者，治疗24周的SVR率仅有52%,甚至延长疗程至36周也不能提高SVR率[15]。由此提示，对未获得RVR的基因3型患者，疗程需要延长至48周[16]，甚至更长。在影响HCV抗病毒治疗的因素研究中，近年的重要发现是IL-28B基因型对疗效的影响。IL-28B为IFN-λ3，IFN-λ是Toll-like receptor(TLR)介导的抗病毒保护所必须[17]. IFN-λ能诱导稳定增加的干扰素刺激基因(IFN-stimulated gene, ISG)的表达，而I型干扰素诱导的表达是快速而瞬时的，因此IFN-λ可能诱导缓慢而持续的抗病毒应答[18]。在IL-28B基因型对HCV感染后转归的影响研究中，IL-28B基因CC型与急性HCV感染自发性清除相关[19,20]，在慢性丙型肝炎抗病毒治疗的研究都显示，IL-28B基因CC型的SVR高于CT型和TT型[21-23],在IDEAL研究中，分析影响SVR获得的因素结果显示，IL-28B对预测PEG-IFN/RBV治疗中SVR获得的预测能力最高，OR值为5.2（95%CI, 4.1-6.7）[24]，而IL-28B对中国患者的SVR预测的OR值高达24.3（95%CI, 2.27-259.9）[23]。“十一五”的研究结果显示，中国人群IL-28B CC型的流行分布率高达80%以上，这可能可以解释亚洲慢性丙型肝炎患者抗病毒疗效可能高于欧美国家。虽然DAA的使用可显著提高SVR率，但有研究显示，对获得RVR的IL-28B CC型患者，PEG-IFN/RBV标准治疗的SVR与PEG-IFN/RBV+DAA治疗的SVR率无差异[25]。因此，在患者，特别是对基因1型、重度肝纤维化和高体重等难治性患者，在抗病毒治疗前检测IL-28B基因型有重要的意义。治疗中病毒应答指导的治疗是保证SVR获得的关键SVR的获得是慢性丙型肝炎治疗的目标，而要达到此目标，首先应当有治疗过程中HCV RNA的阴转(达到检测线以下)，在治疗过程中HCV RNA达到并维持在检测线一下的基础上，再追求结束治疗后病毒持续阴性。虽然影响疗效的因素有很多，但治疗中和治疗停止后病毒的应答是各种因素影响的综合表现。在治疗前检测HCV RNA基线的基础上，必须对治疗过程中的HCV RNA进行监测，根据治疗中病毒的应答指导进一步治疗(response guide treatment，RGT)。治疗中病毒的应答对SVR的预测，可尽早发现不能获得SVR的患者，避免不必要的治疗；为应答不良者及时调整治疗方案，争取获得SVR；使应答良好的患者在最大限度获得SVR率的基础上避免不必要的延长治疗。为了更精确预测是否能获得SVR，需明确治疗中不同时间点病毒应答及其对SVR获得的预测能力，和对最大限度获得SVR的疗程的要求，2011年EASL指南对治疗中病毒的应答进行了比以往更明确和准确的定义，见表1,图1[16]。DVR, delayed virological response; EVR, early virological response; RVR, rapid virological response. 图1：治疗过程中病毒应答的不同模式 表1： PEG-IFN/RBV治疗过程中病毒应答的监测病毒应答的类型定义持续病毒应答(Sustained virological response，SVR)在治疗结束后的24周HCV RNA仍在检测线以下(<50 IU/ml)快速病毒应答(Rapid virological response, RVR)治疗4周HCV RNA达到检测线以下(<50 IU/ml)，并维持到治疗结束早期病毒应答(Early virological response, EVR)治疗4周HCV RNA仍可检测出，但12周达到检测线以下并维持至治疗结束延迟病毒应答(Delayed virological response, DVR)下降幅度大于2 log，且12周仍为阳性，而24周达到检测线以下并维持至治疗结束无病毒应答(Null response, NR)与基线比，治疗12周HCV RNA下降小于2 log部分病毒应答(Partial nonresponse, PR)与基线比，治疗12周HCV RNA下降大于2 log，但12周和24周仍为阳性突破(Breakthrough, BT)在获得病毒应答后的治疗过程中HCV RNA从新出现以上应答类型给我们提出了明确的要求：1）对于无应答患者和部分应答患者因难以获得SVR应当停止治疗；2）必须使用敏感的检测试剂；3）有效的应答必须使HCV RNA达到检测线以下，并维持到治疗结束；4）HCV RNA阴性持续的时间长短决定SVR获得的概率。对中国目前的情况，由于多数医疗单位的检测试剂难以达到检测下线为<50 IU/ml的敏感性，此时切不可以为转阴就表明获得RVR、EVR和DVR，这样来指导疗程往往会造成疗程不足而致停药后复发。由“十一五”重大专项研究的结果显示，在Roche COBAS TaqMan HCV Test 检测为非RVR和非EVR患者中，分别有37.33%和20.83%被国产试剂检测为RVR和EVR，这些患者中的基因1型患者，如按指南治疗48周就停药，将有很多的患者导致复发，有研究指出，要使获得SVR的概率最大化，则必须在病毒达到<50 IU/ml并维持治疗44周[26]。 在各病毒应答对SVR预测的判断中，虽然是否获得EVR是决定是否停药的尺码，但RVR的获得与否具有同样主要的意义.有研究显示，治疗4周HCV RNA下降幅度小于1 log患者的对SVR获得的阴性预测值为93%[27].提示对这类患者应及时调整方案。虽然在所有预测SVR的基线因素中IL-28 B基因型的预测能力最强，但当将RVR也包括在预测因素内分析时，IL-28B的预测价值也随之下降或消失[25]。干扰素种类、利巴韦林剂量对疗效的影响和调整原则普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于分子量大小的差异，导致了不同药物在注射后的吸收、分布容积、药物降解和排泄等组成的药物代谢和动力学的差异，一方面影响干扰素在血液中浓度和持续时间，也与肝脏内药物的多少相关，而血液中和肝脏内药物的量和持续时间，是持续抑制病毒复制所必须。因此，聚乙二醇干扰素的开发使干扰素抗HCV的疗效得到显著提高。两种聚乙二醇干扰素的疗效也存在一定的差异，虽然在聚乙二醇干扰素α-2b(1.5μg/kg/week)/RBV和聚乙二醇干扰素α-2a(180μg/week)/RBV的IDEAL研究中，两者的SVR率相似[28]，但在一项包括12个比较聚乙二醇干扰素α-2b/RBV和聚乙二醇干扰素α-2a/RBV的随机对照研究的临床荟萃分析的研究结果显示，聚乙二醇干扰素α-2b的SVR为41%，而聚乙二醇干扰素α-2a的SVR为47%，两者间差异有显著性意义(p=0.04)，当仅对基因1型患者进行比较分析时，趋势相似，有利于聚乙二醇干扰素α-2a的相对危险度为1.21(95%CI：1.03-1.42)[30]。因此，普通干扰素治疗失败者可改PEG-IF治疗，聚乙二醇干扰素α-2b(1.5μg/kg/week)治疗失败者，改聚乙二醇干扰素α-2a治疗，有可能获得SVR，但聚乙二醇干扰素α-2a治疗治疗失败者，则不宜用聚乙二醇干扰素α-2b(1.5μg/kg/week)再治疗。利巴韦林的应用是慢性丙型肝炎抗病毒治疗的第二个里程碑，进一步提高了抗病毒治疗效果，从而形成了聚乙二醇干扰素联合RBV治疗的标准治疗。而利巴韦林的起始剂量、维持剂量均可影响SVR的获得率[30,31]，虽然利巴韦林的有效剂量为10.6 mg/kg/d，但为了降低复发，多数学者倾向使用13-15 mg/kg/d剂量[32]。对治疗过程中常规剂量不能获得相应的病毒应答患者，不是不变方案的等待观察不同时间点的病毒应答，而应及时改变治疗方案。由于抗HCV的效果与干扰素的剂量和利巴韦林剂量相关，在可耐受的情况下可将两者的剂量加大，甚至有将聚乙二醇干扰素α-2a剂量由180μg增加到360μg者[33]。而对不能耐受常规剂量而又有病毒应答的患者，首先应药物不良反应进行对症治疗，只在对症治疗仍不能有效纠正药物不良反应时，则应根据治疗的时间进行药物的减量。Shiffman ML等研究不同时期干扰素或利巴韦林减量对SVR获得的影响，结果显示，在治疗的前20周，减少干扰素剂量将显著影响SVR的获得，而利巴韦林剂量只要在所需量的60%以上，则对SVR无显著影响，但停药利巴韦林可导致获得SVR的机会丧失；而在20周以后，降低干扰素剂量对SVR无显著影响，在保证干扰素剂量下，降低利巴韦林对SVR也无显著影响[34]。研究结果提示，在治疗的前24周，应当尽力确保有效的干扰素剂量，利巴韦林不能减量到所需量的60%。PEG-IFN/RBV标准治疗下缩短疗程需谨慎虽然在标准治疗条件下，基因2/3型的疗程为24周，基因1/4型的疗程为48周，但由于药物的副作用，有些患者难以耐受，很多研究探索缩短疗程的方案和条件，也确有报道在基线低病毒载量(<4.0–8.0×105 IU/ml)而治疗中获得RVR的基因2/3型患者可将疗程缩短至16周[35-37]，基因1型患者可缩短至24周[38,39]。由于我国特别是在基层，HCV RNA载量检测试剂的敏感性难以达到国际要求，临床实践中尽量不要缩短疗程。来自台湾的研究显示，对中国的基因1型患者，无论是否获得RVR均需治疗48周[40,41]。更多的研究结果提示，延长疗程可显著降低复发率，提高SVR率，对DVR的基因1型患者将疗程延长至72周[42]。对无RVR的基因2/3型患者应将疗程延长至48周[43]，伴有负面影响因素的DVR患者甚至需要延长治疗至72周。而对于有进展期肝纤维化和肝硬化、代谢综合征、胰岛素抵抗和脂肪肝等因素的患者，更不推荐缩短疗程[16]。DAAs 的临床应用开启慢性丙型肝炎的抗病毒治疗新时代虽然PEG-IFN/RBV为当前慢性丙型肝炎抗病毒治疗的标准治疗，但仍有30%-40%患者，提别是基因1型患者不能获得SVR,因此具有直接抗病毒作用的药物及其临床应用成为研究热点。其中telaprevir和boceprevir (均为NS3/NS4蛋白酶抑制剂)被美国食品药品管理局和欧洲药品局批准慢性丙型肝炎的临床治疗。并分别对初治的患者和以往治疗失败的患者进行了大规模的临床试验。目前DAA药物主要用于基因1型患者治疗。对基因1型初治患者标准治疗的SVR，由38-44%提高到63-75%[44,45];而对以往治疗失败的患者，将复发患者由标准治疗方法再治疗的SVR由24-29%，提高到69-83%；而将治疗无应答患者标准治疗方案再治疗的SVR由5%提高到29-38%[6,46]。而且可对应答良好的患者缩短疗程[44-46]。虽然DAAs的使用显著提高SVR，但均需要与PEG-IFN/RBV进行三联治疗，因此对于那些难以耐受PEG-IFN/RBV副作用的患者，目前可能仍需等待无需干扰素的DAAs药物的研究和临床应用[47]。以往标准治疗失败的患者，PEG-IFN/RBV再治疗4周，如HCV RNA下降大于1 log，再用PEG-IFN/RBV联合boceprevir三联治疗12周，到PEG-IFN/RBV治疗32周（共48周），SVR高达82%，而一直用PEG-IFN/RBV标准治疗的SVR仅33%，差异有显著意义[8].可见即使在PEG-IFN/RBV联合DAAs的三联治疗时代，仍需RGT治疗策略，治疗12周HCV RNA载量仍大于100 IU/ml者应停止治疗[6]。慢性丙型肝炎的抗病毒治疗走过了十余年历史，奠定了PEG-IFN/RBV在慢性丙型肝炎抗病毒治疗中的地位和RGT原则，其中以病毒基因型决定抗病毒治疗的基本疗程，再根据患者在治疗中的病毒应答来确定每一位患者的个性化疗程为重要。但在RGT原则下，应当充分注意我国检测试剂在临床应用中局限性，才能使患者获得SVR的几率最大化。虽然我国慢性丙型肝炎患者的抗病毒治疗好于欧美患者，但仍有很多患者，其中包括肝硬化、血液透析等特殊患者的抗病毒治疗方案需要进一步研究，而DAAs在临床的应用必将开启抗病毒治疗的新时代。

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗临床研究已走过10余年历史，特别是上市及应用于慢性乙型肝炎的临床治疗以来，以聚乙二醇干扰素α 2a为代表的干扰素抗乙肝病毒的治疗和疗效取得长足进展，并不断改进慢性乙型肝炎治疗的理念，具有里程碑式的意义，把当初的HB V DNA应答，提高到HBeAg血清学转换，再到HBsAg消失和血清学转换，并进一步提高到停止治疗后长期的病毒应答、HBeAg血清学转换和HBsAg消失/血清学转换，特别是持久免疫控制的概念提出，为慢性乙型肝炎的抗病毒治疗提出了名确的目标，持久免疫控制即通过干扰素治疗后，即使停止治疗，机体免疫仍能对病毒的复制持续的抑制和肝脏炎症的静止，如患者的免疫能进一步持续对病毒感染细胞进行清除，则可使患者最终获得临床治愈。干扰素治疗中病毒感染肝细胞清除差异慢性乙型肝炎的干扰素抗病毒治疗疗效依赖于宿主免疫功能，由于患者遗传背景、免疫状态和病毒等存在的差异，在干扰素治疗过程中，血清HBV的清除速度、病毒感染肝细胞清除速度和HBV cccDNA的半衰期存在差异，甚至差异非常显著，因此，每位患者是否能通过干扰素治疗达到免疫控制或达到免疫控制所需要的时间不尽相同。有研究显示，在自然感染状态下，HBeAg阳性HBV感染者血液中HBV的半衰期为4~224分钟（平均46分钟）【1】，而在聚乙二醇干扰素a-2b联合拉米夫定治疗HBeAg阴性患者，血液中游离病毒的半衰期为2.4~69.2小时，病毒感染细胞的半衰期为2.5~75天，【2】，而在猩猩急性HBV肝炎的的恢复中，HBV cccDNA半衰期为0.6~8天【3】。由此可知，慢性乙型肝炎患者干扰素治疗达到免疫控制的时间有10~20被之差。为追求更高的治疗目标，需要延长干扰素治疗众多的临床研究结果显示，持久免疫控制(在病毒复制持续抑制基础上的HBeAg血清学转换、HBsAg消失)的患者可显著降低肝硬化和肝癌的发生率，改善生活质量和延长生存期【4-7】，对慢性HBV感染患者的长期队列研究结果显示，唯一能给慢性HBV感染个体带来长期良好结局的指标是HBsAg消失【8,9】。HBsAg的消失被认为“临床治愈”，是慢性乙型肝炎抗病毒治疗所追求的终极目标【10,11】。干扰素治疗后获得免疫控制的基础是通过干扰素治疗将病毒感染的肝细胞清除到一定程度，并在停止治疗后能持续抑制病毒复制并进一步清除感染细胞。免疫控制及其实现包含有三层内容：1）无论HBeAg阳性还是阴性患者，必须有持续的病毒应答；2）在HBeAg阳性患者有持久的HBeAg血清学转换；3）无论HBeAg阳性还是阴性患者，理想的治疗终点是HBsAg消失或血清学转换。而在这三层内容中，对绝大多数患者，临床以追求HBeAg血清学转换、又以HBsAg消失/血清学转换最为重要，因为是肝细胞内的HBV cccDNA数量极其转录活性决定了HBeAg和HBsAg含量，血清HBsAg含量与肝脏内HBV cccDNA含量显著相关【12】。在干扰素治疗期间的血清HBV DNA阴转、HBeAg血清学转换盒HBsAg消失为逐步实现，应当在治疗中根据患者的疗效不断追求更高目标。临床实践证明，延长治疗可提高患者疗效在临床实践中，众多的研究结果表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎，延长疗程可显著提高HBeAg血清学转换，提高HBsAg消失率。Janssen等将普通治疗16周未获得HBeAg血清学转换的患者进行停止治疗和继续治疗至32周，结果停止治疗者的HBeAg血清转换发生率为12%，而治疗至32周的HBeAg血清学转换获得率为28%，对治疗16周HBV DNA载量下降到10pg/ml者，治疗至32周的HBeAg转换率为52%【13】. Zhu YY研究比较了聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者48周和72周的疗效，研究结果显示，治疗72周患者的HBeAg血清转化率和HBsAg消失率分别为57.6%和36.4%，显著高于治疗48周的患者(HBeAg血清转化率和HBsAg消失率分别为39.6%和15.1%)(p=0.009，p=0.023) 【14】，显示长疗程可以提高HBeAg血清转化率和HBsAg消失率。Zhu及其同事对聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周达到105拷贝/ml以下但未发生HBeAg的HBeAg阳性患者分为两组，一组继续治疗24周，另一组停止治疗，比较72周时的疗效，结果显示，继续治疗至72周的患者的HBeAg血清转化率为31%，HBsAg消失率为19%，但停止治疗者，72周时无患者发生HBeAg血清学转换和HBsAg消失【15】，表明治疗48周仅有HBV DNA应答而未获得HBeAg血清学转换的患者的，更应延长治疗时间。Chen等对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，延长聚乙二醇干扰素α-2a治疗至72周，可将持续病毒应答率由48周的63.3%提高到88.9%，HBsAg消失率由13.3%提高到30.6%【16】，同样表明，延长治疗可显著提高HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的疗效。而对于难治的基因D型HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，将疗程由治疗48周延长治疗至96周，可使停药后1年时的持续病毒应答率由12%提高至29%，并有6%的患者获得HBsAg消失【17】。在聚乙二醇干扰素α-2a联合核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性患者的延长治疗研究中，Cao等的研究结果显示，无论是联合阿德福韦酯还是联合拉米夫定，96周的HBsAg消失率均显著高于治疗48周的患者【18】。 以上结果均表明，无论对HBeAg阳性还是阴性患者，在以聚乙二醇干扰素α-2a为基础的抗病毒治疗中，延长干扰素的治疗时间，无论从提高持续病毒应答率、提高HBeAg血清学转换还是HBsAg消失率等方面评价，都可以显著提高患者的疗效。应答良好患者，为追求更高治疗目标，更应延长疗程 对于谁需要延长疗程可能是临床实践中更加重要的问题，在以往的研究，治疗过程中指标的变化，特别是HBsAg水平的变化可以预测治疗后持续病毒应答、HBeAg血清学或HBsAg消失的获得，而治疗中应答差者则难以达到免疫控制的目的，主张及时改变治疗方案。虽然治疗中HBsAg水平的下降幅度可以预测持续免疫控制的获得，但只是预测在固定的一段治疗时间内，而在临床实践中，并不都是这样，很多的患者在治疗48周时间时，虽然有较好的应答，但未能达到治疗目的，对这些患者则更加需要延长治疗。在李明慧及其同事的研究中，对聚乙二醇干扰素α-2a治疗48周而且HBsAg水平达到＜200IU/ml的慢性乙型肝炎患者进行延长治疗，观察HBsAg消失率，结果显示，在所有217例治疗患者中，13.4%(29)获得HBsAg消失/HBsAg血清学转换,治疗时间75.4±42.8周,其中82.8%的HBsAg消失发生在治疗48周时间以上。而148例HBeAg阳性患者中,获得HBsAg消失/血清学转换的患者(14/148)的治疗时间均＞48周【19】，提示对聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBV DNA和HBsAg应答良好的患者为了最大机率的获得免疫控制目标，更需要延长治疗。Lamprteico P等比较研究聚乙二醇干扰素α-2a治疗治疗24周时HBsAg水平下降幅度大于10%和小于10%的HBeAg阴性、基因D型的慢性乙型肝炎患者治疗48周和96周，并在停药后1年时的持续病毒率。结果显示，对治疗24周HBsAg水平下降＞10%，治疗48周的持续病毒应答率仅为17%，显著低于治疗96周为58%，而治疗24周HBsAg水平下降＜10%的患者，治疗48周和96周的持续病毒应答率分别为9%和12%【20】，结果也显示，治疗中应答良好患者，为获得更高的治疗，更需要延长治疗。 总之，由于慢性乙型肝炎患者干扰素治疗中在游离病毒的清除、病毒感染肝细胞的清除和肝脏HBV cccDNA的清除半衰期存在巨大差异；患者的治疗，特别是以干扰素为基础的抗病毒治疗已经以是否达到持久免疫控制为判定是否能停药的标准，治疗应答良好的患者为了追求更高的免疫控制目标，甚至获得“临床治愈”等多方面因素的影响，更多的患者需要通过延长治疗来实现目标，个体化的治疗可使患者获得免疫控制的机会最大化。

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗已走过了10年的历程，慢性乙型肝炎的抗病毒治疗的理念越来越深入人心，随着临床研究的深入，抗HBV治疗的范围，已经不仅仅局限于慢性乙型肝炎肝炎，越来越多的特殊人群比慢性乙型肝炎可能更需要进行抗HBV治疗，如HBV感染的肝硬化患者，HBV感染的免疫抑制剂和化疗药物使用患者,HBV感染的器官移植患者，更重要的一部分是HBV感染的妊娠妇女。我国是高慢性HBV感染流行地区，按照慢性HBV感染的自然史，年龄在35岁之前的慢性HBV感染者育龄妇女，要么处于免疫耐受期，要么在慢性肝炎的病毒清除期，这些感染者绝大多数为血清HBV DNA阳性【1】。而对于普通人群，免疫耐受不需要治疗，但对于妊娠的HBV DNA阳性妇女，为了降低HBV母婴传播概率，又需要抗病毒治疗，但有需要考虑抗病毒药物对胎儿的影响，因此，妊娠期妇女的抗病毒治疗不同于普通人群。HBV感染妊娠妇女的抗HBV治疗，不但涉及到孕妇本身，更涉及到胎儿和HBV母婴传播的阻断，而母婴传播的阻断是降低我国慢性HBV感染最重要的手段之一。但因为妊娠妇女的特殊性，包括孕妇的免疫环境，HBV感染对孕妇和胎儿的影响，治疗病例的选择，治疗的目的，治疗的开始时间和终止，治疗药物的选择等，其抗病毒治疗原则与慢性乙型肝炎存在很大的差异。妊娠对HBV的影响和HBV对妊娠的影响由于妊娠妇女血液中有高水平的肾上腺皮质激素，因此可能会增加病毒血症，孕妇常伴有调节性T细胞数量和活性增加，也导致对HBV免疫应答不足【2】，而动物实验证实妊娠妇女血液中雌二醇却可以降低病毒的复制，因此妊娠期未观察到病毒血症的自然显著变化【3】。可能基于以上的因素，多数妊娠妇女可维持病毒载量和肝功能的稳定，但部分孕妇可在妊娠后期和生产后有ALT升高的趋势，一些孕妇在生产后的6个月内还可出现肝炎的突发（flare），伴有或不伴有HBeAg的血清学转换【4】,推测这与患者在生产后皮质醇水平的快速下降相关，在一定程度上相当于类固醇撤除引起的血清学转换【5,6】，对于产后肝炎的突发虽然在大多数人可以耐受，但也有肝炎恶化甚至是肝功能衰竭的报道【6,7】。在HBV感染对妊娠的研究中，慢性HBV感染对妊娠的影响尚不清楚，一项大型的研究证实，与HBsAg阴性对照组相比，慢性HBV感染组在妊娠期上，出生体重、早产发生率、新生儿黄疸、先天异常和围产期死亡率等，HBsAg阳性母亲与HBsAg对照的均无差异【8】。但有研究显示，慢性HBV感染与妊娠期糖尿病和分娩前出血相关【9】。在妊娠期发生急性HBV感染必须与其他原因引起的急性肝脏疾病相区别。没有证据表明妊娠期的急性HBV感染会增加孕妇的死亡率,或者引起胎儿畸形【10】。但有报道可引起胎儿低体重和早产，除此之外，妊娠早期急性感染HBV可造成10%的围产期感染【3】。妊娠期抗病毒治疗目的和对象选择妊娠期的抗病毒治疗，有两种指证，一是治疗母亲的慢性肝炎，一是预防HBV的母婴传播。由于妊娠期孕妇血液中皮质激素的升高和调节性T细胞数量和活性增加，即使有慢性乙型肝炎的活动，绝大多数也较轻，很少发生肝炎的恶化【11】。北京地坛医院2009年1月1日至12月31日分娩的1278例孕妇中，80.0%的ALT水平正常，9.9%为40~80U/L，5.6%为正常上线的2~5倍，3.5%为正常上线的5~10倍1.7%大于正常上线的10倍。由于孕妇免疫环境的特性，即使进行抗病毒治疗，在妊娠期也不能取得良好的疗效(HbeAg消失和血清学转换)，因此，就妊娠妇女的慢性乙型肝炎的治疗而言，一般不进行抗病毒治疗。除此之外，目前所用的抗病毒药物包括干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯被FDA列为C类药物，而替比夫定只在经过动物实验而列为B类，替诺福韦也未进行大规模的孕妇实验，仍可能存在对胎儿的危害，因此在通常情况下不对孕妇进行全程的抗病毒治疗，以尽量减少胎儿对治疗药物的暴露。但对少数妊娠期发生因慢性HBV感染引起的肝功能恶化甚至肝功能衰竭的患者，为了防止病情进一步恶化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成功率，则需进行抗病毒治疗。当前对妊娠期的抗病毒治疗主要目的是预防HBV母婴传播，众多的研究均显示，HBV的母婴传播主要发生在围产期，并且和母亲血液中HBV DNA水平相关，分娩时孕妇血液中HBV DNA 含量越高，HBV母婴传播的发生率越高。由于我国为高慢性HBV感染流行地区，有比欧美更多的孕妇需要进行抗病毒治疗以预防HBV母婴传播。北京地坛医院2009年1月1日至12月31日分娩并检查了HBV DNA的孕妇中，61.7%（773/1252）的HBVDNA含量大于1.0×105拷贝/毫升，15.1%为5.0×102~1.0×105拷贝/毫升,仅23.2%低于5.0×102拷贝/毫升(阴性)。地坛医院负责的一项首都医学发展基金重点支持的研究项目的研究结果显示，对高病毒载量者，即使在婴儿出生的2小时内注射200 IU的HbIg和正规程序(0,1,6)接种10微克乙肝疫苗3次，新生儿的HbsAg在接种后的12月累积阳性率高达13.8%（12/87），而拉米夫定的使用(在妊娠的28-32周开始，直至分娩)可使其概率降低到7.7%（3/39），而HBV DNA阴性孕妇所生婴儿在注射HBIG和接种乙肝疫苗后，HbsAg第12个月的累积阳性率仅为2.3%(1/43)。其他的研究也得出拉米夫定的使用可降低HBV母婴传播概率的结论【12-14】。由于孕妇HBV DNA含量与母婴传播显著相关，因此对高HBV DNA载量的孕妇，根据我国孕妇中HBV DNA含量的状况，作为降低和预防母婴传播的手段，多数孕妇是需要抗病毒治疗的。在与患者进行充分沟通，告知抗病毒治疗的目的和可能的风险后，可进行抗病毒治疗，以降低HBV母婴传播的危险，而对于HBV DNA阳性，但低于以上数值的患者，如其先前所生新生儿发生了HBV母婴传播，也建议对其进行抗病毒治疗【15】。对HBV DNA阴性的孕妇，目前尚无证据表明抗病毒治疗有助于HBV母婴传播的阻断。药物的选择和治疗开始时间 虽然干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均有效而安全的应用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，但妊娠孕妇的治疗主要考虑其对胎儿的影响。因此，必须使用对胎儿影响小的药物，并尽量减少胎儿对药物的暴露期。在当前慢性乙型肝炎抗病毒药物中，拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和干扰素均被FDA列为C类，替比夫定和替诺福韦列为B类药物，但替比夫定仅观察了其在动物实验致畸和发育的影响，仅有一篇关于替诺福韦用于妊娠妇女抗病毒预防HBV母婴传播的报道【16】，在当前防止HBV母婴传播的抗病毒治疗中，绝大多数病例使用的是拉米夫定，目前也只有关于拉米夫定在孕妇使用的安全性的报道。研究显示，在妊娠后期使用拉米夫定是安全的【12】。 由于拉米夫定抑制HBV复制的快速而有效，目前推荐在妊娠的后3月开始使用(妊娠28~32周)，对于应答良好者3个月的治疗足以在分娩时将病毒降低一个较低的水平，达到降低HBV母婴传播的风险。目前为预防HBV母婴传播而抗病毒，不提倡全程用药，原因有四：1）尽量减少胎儿发育成熟前对任何有可能危害药物的接触；2）由于HBV母婴传播主要发生在围产期，能在分娩前将孕妇血液中的HBV DNA含量降到一定水平即可；3）由于妊娠中孕妇免疫环境的特殊性，即使全程的抗病毒，也未必能达到HBeAg的血清学转换，反而有可能长期的应用拉米夫定发生病毒的变异，导致抗病毒的失败【17】；4）在当前的有关拉米夫定在孕妇中抗病毒治疗安全性的报道，多是在妊娠的后3月使用，而没有试验证明其全程使用的安全性。 而对于在服用核苷类似物抗病毒药物期间意外妊娠的妇女，则应当告知其继续服用药物可能对胎儿的影响，停药可能带来的肝炎的活动及其发生肝功能恶化的可能，由患者自行决定是否继续服药或终止治疗。一项包含38例慢性HBV感染者在服用拉米夫定期间妊娠并选择继续治疗的队列研究结果显示 36例继续用药的患者，无妊娠并发症、胎儿损伤和母婴传播的发生，而选择停药的两例患者均在停药6个月内发生肝炎活动【13】。因其病例数太少，尚不足以表明全程使用药物的绝对安全性。但从另外一个角度似乎可提示，在临床实际工作中，如服用其他抗病毒药物期间意外妊娠，可将原来的药物换成拉米夫定似乎较安全。而对伴有进展期肝脏疾病孕妇，应对其进行全程抗病毒治疗，并在妊娠结束后继续治疗。何时停止治疗由于大多数孕妇处在免疫耐受期，或妊娠期间ALT正常，因此对这些人群在妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。但由于在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降，有些人可出现撤除皮质醇类似的ALT的活动，因此，为了更加的安全，拉米夫定并不立即停止，而最好维持治疗2~3个月，并在停止治疗后进行随访。而对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，抗病毒治疗则按照慢性乙型肝炎的抗病毒处理原则进行。总之，孕妇的抗病毒治疗主要目的是进行HBV母婴传播的预防，在高HBV DNA含量的孕妇，与孕妇进行充分的沟通，告知其抗病毒的目的和可能存在的风险后，于妊娠的后3各月进行口服拉米夫定的抗病毒治疗。

慢性乙型肝炎的免疫病理学机制 研究表明,宿主对HBV的固有和适应性免疫反应低下是造成乙型肝炎病毒慢性感染的重要原因。宿主对于病毒的反应依赖于很多免疫细胞系统的复杂的相互作用,包括固有免疫系统的细胞、病毒特异性T细胞系统中发挥呈递关键作用的树突状细胞(DC)以及适应性免疫系统的T细胞。 HBV早期感染阶段,宿主的反应是非特异性的,此时固有免疫非常重要,它通过自然杀伤(NK)细胞、干扰素α、细胞因子[由Toll样受体(TLR)介导]以及补体等起作用。在固有免疫反应后期,HBV感染会激活适应性免疫,包括细胞免疫和体液免疫,即CD4+细胞激活分化为Th1或Th2表型,前者主要调节细胞免疫应答,后者则在清除病毒过程中发挥关键作用。CD8+可引起细胞毒性T细胞(CTL)快速增殖和抗病毒分子干扰素γ(IFNγ)、TNFα和穿孔素的产生,从而以细胞裂解和非细胞裂解的方式清除感染的乙型肝炎病毒。 机体免疫系统清除体内感染的HBV的方式主要有3种。①依赖IFNγ、TNFα等细胞因子的分泌,以非细胞接触的、远程的、非细胞裂解的方式清除肝细胞中的HBV,肝细胞并不被破坏,可以恢复正常肝 细胞的结构与功能。但奇怪的是,利用体外重组的IFNγ、TNFα等细胞因子并不能达到同样的清除HBV的目的,因此,内源性和外源性IFNγ、TNFα等细胞因子的作用和机制是不同的,但究竟是什么样的原因和机制,目前还不是十分清楚。②依赖细胞凋亡的机制,即适应性免疫的CTL通过其Fas配体(FasL)和感染HBV的肝细胞膜上的Fas受体结合,诱导感染HBV的肝细胞发生细胞凋亡,HBV与肝细胞同归于尽,从而清除HBV感染。③通过HBV特异性的CTL通过穿孔素,在HBV感染的肝细胞膜上打孔,然后注入颗粒酶等效应物质,直接导致HBV感染的肝细胞裂解,也是利用HBV与肝细胞同归于尽的机制来清除HBV感染。 导致HBV持续性感染的机制主要为机体的固有和适应性免疫应答低下或异常,如固有免疫功能低下、适应性免疫功能低下、抗体亲和力差。HBV持续性感染的表现主要有:①树突状细胞数量减少和成熟过程障碍;②识别HBsAg及呈递给T细胞功能减低;③外周单核细胞表达TLR2的功能低下;④CD4+细胞偏向分化为Th2 CD4+T细胞表型;⑤IFNγ、TNFα等细胞因子合成减少;⑥HBV特异的CD8+T细胞数量以及功能的减低。 基于免疫的治疗策略是达到持久应答和改善长期预后的关键 很多临床资料均表明,HBV感染与机体的免疫力密切相关,包括不同免疫状态人群在感染HBV后会出现不同结局,抑制机体免疫系统可导致潜伏的HBV感染和复制的激活,过继免疫能够清除体内感染的HBV等。同时,对慢性HBV感染者的固有和适应性免疫研究发现,之所以会形成HBV感染,是因为机体存在针对HBV的固有和适应性免疫的缺陷。因此,临床上应用干扰素α为代表的免疫调节剂,来帮助机体提高或恢复针对HBV的固有和适应性免疫就显得非常重要,这也是一些临床专家认为免疫治疗非常重要的主要原因。 干扰素α早在上世纪九十年代初就开始用于慢性乙型肝炎的治疗,它是一种具有调节免疫、抑制增生以及抗病毒特性的细胞因子。多项研究表明,干扰素治疗能够有效地提高HBeAg血清学转换率,降低肝硬化和HCC的发生危险,在干扰素α治疗并获得血清学转换的患者中,这种效应尤为显著。 Lin等对中国台湾地区233例接受干扰素α治疗的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者和233例匹配良好的未经治疗的HBeAg阳性对照者进行了比较研究。经过长达15年的随访,研究者们发现,干扰素α治疗组累积HBeAg血清学转换率为74.6%,明显高于未治疗组的51.7%(P=0.031);干扰素α治疗组肝硬化的累积发生率为17.8%,明显低于对照组的33.7%(P=0.041);干扰素α治疗组HCC累积发生率为2.7%,明显低于对照组的12.5%(P=0.011)。研究者认为,该结果进一步支持应用具有固定疗程和长期疗效的干扰素α作为慢性乙型肝炎一线治疗药物。 聚乙二醇化干扰素是最新批准用于慢性乙型肝炎治疗的新剂型干扰素α。聚乙二醇与干扰素α结合后进一步延长了干扰素α在血液循环中的半衰期,从而能够维持稳定有效的血药浓度。Lau等通过一项大规模、多中心、随机对照临床试验,对聚乙二醇化干扰素α-2a治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效进行了评估。研究入选的患者大多数为亚洲人,聚乙二醇化干扰素α-2a单药或联合拉米夫定治疗组中,亚洲患者占87%;拉米夫定单药治疗组中,亚洲患者占85%。结果显示,聚乙二醇化干扰素α-2a单药治疗组的患者停药后24周的HBeAg血清学转换率为32%,明显高于拉米夫定单药治疗组的19%,聚乙二醇化干扰素α-2a单药或联合拉米夫定的治疗组中有3%的患者发生HBsAg血清学转换,而拉米夫定单药治疗组为0,联合拉米夫定并不能进一步提高聚乙二醇化干扰素α-2a的疗效。 对聚乙二醇化干扰素α-2a单药治疗组停药后随访至48周显示,进入研究的部分患者继续出现延迟应答,总体HBeAg血清学转换率达到40%。相似的结果也见于HBeAg阴性CHB患者,Marcellin等进行的大规模、多中心、随机对照临床试验评估了聚乙二醇化干扰素α-2a治疗HBeAg阴性CHB患者的疗效。结果显示,接受派罗欣±拉米夫定治疗48周的患者随访3年时,HBsAg阴转率均达到8%,而拉米夫定组为0。 2005年,Hui等在美国肝病研究学会(AASLD)年会上公布的一项研究结果提示,聚乙二醇化干扰素α-2a治疗后,HBsAg消失患者的TLR、CD4+和CD8+T细胞活性有明显提高。上述研究结果提示,采用聚乙二醇化干扰素固定疗程治疗能够改善慢性乙型肝炎患者的免疫功能,有助于提高持久应答率(HBeAg血清学转换,部分患者甚至出现HBsAg血清学转换)和改善患者长期预后。 除了干扰素α和聚乙二醇化干扰素之外,核苷(酸)类似物也因口服方便、抑制HBVDNA作用强、耐受性较好而在慢性乙型肝炎的治疗中得到广泛应用。但这类药物无免疫调节活性,治疗后HBeAg和HBsAg血清学转换率较低,绝大部分患者难以获得持久应答,因此通常需要长期治疗,而长期治疗又会导致病毒变异和耐药风险的升高。 Liaw等进行的一项拉米夫定的长期随访结果显示,尽管拉米夫定的长期维持治疗能够减缓患者疾病的进展,但YMDD变异会导致疾病进展的风险明显升高,随访36个月时可达13%,野生株为5%。核苷类似物的耐药率也会随疗程延长逐年增加,拉米夫定5年耐药率达63%,阿德福韦酯为29%。同时,研究还显示,核苷类似物治疗极少能达到HBsAg的血清学转换。 展 望 随着多种新型抗病毒药物的不断问世,慢性乙型肝炎的治疗策略在过去的二十年间发生了巨大的改变,临床疗效也随之得到了提高。尽管如此,如何使更多慢性乙型肝炎患者达到HBV的持久控制,降低肝硬化和肝细胞癌等肝病并发症风险仍然是临床医师面临的主要难题。目前治疗方案的主要差别在于停药后持久应答(干扰素α)和维持治疗应答[如核苷(酸)类似物]。研究提示,采用基于免疫的治疗方案,如聚乙二醇化干扰素,可以使约1/3的患者达到持久应答。另一方面,尽管核苷类似物治疗耐受性较好,但其无明确的停药指征,疗程难以确定,大部分患者需要长期治疗,并且存在变异和耐药的风险。 因此,基于免疫的治疗方案应当作为患者的一线治疗方案。当然在决定具体的治疗方案时,还应当考虑到患者的年龄、伴发疾病、耐受性等诸多因素。对于干扰素α治疗无应答和无法耐受的患者、晚期肝硬化患者、免疫功能缺陷患者、存在高病毒载量的妊娠期妇女等,可以考虑使用核苷类似物进行长期的维持治疗。

直播时间：2021年07月28日19:30主讲人：谢尧主任医师首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心

慢性丙型肝炎病毒感染是导致我国慢性肝炎发生除慢性乙型肝炎病毒感染以外最主要的原因，我国一般人群HCV感染率为3.2%，约3800万人感染HCV。与慢性HBV病毒在感染的肝细胞内难以清除不同，有效的抗病毒常常可使HCV从体内清除，从而达到治愈的目的，因而在某种程度上如何达到对慢性丙型肝炎的有效治疗比慢性乙型肝炎的治疗有更高的要求。 从90年代初发现丙型肝炎病毒和应用IFN治疗慢性丙型肝炎以来，特别是近些年随着聚乙二醇化干扰素的开发和与利巴韦林(ribavirin,RBV)的联合治疗，持续病毒应答率有显著的提高，将90初单独应用普通IFN治疗的持续病毒应答率不到20%，提高到40%～82%。随着研究的深入，众多的研究显示治疗的应答率与宿主因素和病毒因素，特别是基因型和病毒载量以及治疗过程中血清病毒载量的变化相关。为了使慢性丙型肝炎的抗病毒治疗更加规范，我国于2004年制定了《丙型肝炎防治指南》 。因为多种因素可影响慢性丙型肝炎干扰素抗病毒的疗效，为使患者获得更大的疗效费用比（cost-effective），临床治疗过程中仍应根据患者的临床特征和病毒学特征进行个性化治疗。 在治疗药物的选择方面，当前对丙型肝炎病毒有效的上市药物为干扰素，包括普通IFNα、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素α(PEG-IFNα)。由于联合RBV的应用可以显著增加疗效，对于无RBV的禁忌证者，均应采用联合疗法。虽然众多的研究显示，PEG-IFNα联合RBV治疗的病毒学应答率显著高于普通IFNα联合RBV，甚至认为PEG-IFNα联合RBV治疗的治疗是标准治疗方法，但限于我国的国情，仍有众多的患者选择普通IFN治疗。对初治患者，可选择3MU～5MU 隔日或每周3次肌肉注射，疗程24周～48周。来自台湾的一个队列研究结果表明，增加普通IFN的治疗量可显著提高持续病毒应答率,提示对于体重较重的患者，应当增加普通IFN治疗剂量。PEG-IFNα-2a可用180mg固定剂量每周皮下注射1次，而PEG-IFNα-2b则应根据体重，应用1.5mg/kg的剂量。虽然PEG-IFNα-2a和PEG-IFNα-2b没有进行直接的对比研究，根据不同临床试验报道，两者的疗效相似。 基因型是影响疗效和决定疗程最主要的因素之一，初治者在进行IFN抗病毒前需要进行HCV基因型的检测，对基因1型患者，特别是高病毒载量者、重度肝纤维化者、高体重患者(>75 kg), 应用普通IFN 5MU，隔日或每周3次肌肉注射，PEG-IFNα-2a 180μg或PEG-IFNα-2b 1.5μg/kg每周皮下注射1次，RBV1000～1200mg(体重75kg则10.6～13mg/kg/d 口服治疗，对有早期应答者，治疗48周；对有早期应答而治疗24周仍为HCV RNA阳性，或无早期应答者不要简单停药，而应及时更改方案，可将普通IFN更换为PEG-IFN，PEG-IFN治疗者，特别对高体重者，在能耐受的情况下加大RBV治疗量再治疗。对基因2、3型而有早期应答的患者，有证据表明PEG-IFN治疗24周和每日800mg的RBV可获得足够大的SVR率，但无证据表明普通IFN＋RBV治疗24周是足够的疗程，对年龄较大或肝纤维化明显者,更应当延长疗程。 IFN应用于慢性丙型肝炎的治疗和对献血员的严格筛查已有10余年，初治的患者逐渐减少，而对曾经的治疗无应答或复发的患者的比例增多，对这些患者的治疗药物的选择是面临的主要的问题。虽然《指南》建议对于初次单用IFNα治疗后复发的患者，采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合RBV再次治疗；对于初次单用IFNα无应答的患者，采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合RBV再次治疗；对于初次应用普通IFNα和RBV联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG-IFNα-2a与RBV联合疗法。对IFN单药治疗而复发者，进行IFN+RBV再治疗有47%获得SVR, IFN+RBV治疗复发者，PEG-IFN+RBV再治疗的SVR为32%～50%。而IFN单独治疗无应答者，IFN+RBV再治疗仅有12%～15%获得SVR，PEG-IFN+RBV再治疗的SVR也只有16%～28%；IFN+RBV无应答者，PEG-IFN + RBV在治疗的SVR仅为6%～15%。结果提示，对无应答者的再治疗仅采用标准治疗方案，疗效的提高也有限。造成患者对以前治疗失败的原因，因个人而有差异，为了进一步提高SVR率，应根据患者的临床特点和上次治疗是否存在的不利因素进行个性化再治疗。 众多的研究表明，HCV可以感染肝脏以外的组织细胞，这些细胞内的HCV是治疗后或肝移植术后复发的病毒来源，而这些细胞内的HCV的清除需要经过一短较长的时间，因此疗程是决定能否获得SVR的又一个主要因素。对能获得早期应答的初治患者，HCV基因1型需要48周的疗程，基因2、3型PEG-IFN治疗需要24周。IFN治疗中国慢性HCV肝炎的临床实验结果显示，普通IFN治疗基因2、3型24周的复发率为50% ，因此普通IFN的疗程需要延长至1年。对复发者的再治疗，应当分析导致复发的因素，确因疗程不足而复发者，在再治疗中即使相同的治疗药物，也应监测血液中病毒的变化以及时预测患者能否获得SVR，对有早期应答者通过疗程的延长，提高持续病毒应答率。笔者的研究显示，使用普通IFN的复发者，再用普通IFN治疗24周结束时仅有28%获得病毒应答，基因1型患者的SVR仅有11.1%，而PEG-IFN的SVR为45.8%。提示对普通IFN治疗者的再治疗最好不要再使用普通IFN，即使延长疗程提高SVR的能力也有限，而应当更改治疗药物，包括使用PEG-IGN和联合RBV治疗。 由于RBV能增加IFN抗HCV治疗的细胞免疫功能和防止普通IFN抗HCV治疗用药的间歇期内HCV病毒复制的反弹，从而增加IFN抗HCV治疗的效果，目前IFN联合RBV的应用成为慢性丙型肝炎抗病毒治疗的标准治疗方法。在一定范围内IFN＋RBV抗病毒疗效与RBV的用量呈正相关，虽然在PEG-IFN＋RBV的抗HCV治疗中指出对基因1型，体重75kg者，RBV用量为1200mg/d。RBV用量与临床疗效的研究结果表明，高剂量(15.2mg/kg)的RBV可显著提高基因1型的SVR，结果提示，对于那些PEG-IFN＋RBV治疗复发和无效的患者，除因为疗程太短而导致治疗失败外，可通过提高RBV剂量进行再治疗而增加获得SVR的几率，虽然RBV的大剂量应用有一定的副作用，但可以应用药物减少其副作用的发生，一旦获得病毒学应答，在20周后降低RBV用量将不影响SVR的发生。 对治疗复发或对前次的治疗部分应答的患者通过治疗方案的改变，或纠正对治疗不利的因素，可使25%～40%的患者获得SVR，但对PEG-IFN＋RBV治疗无应答患者的再治疗，即使使用不同类型的PEG-IFN，要达到病毒的清除仍是困难事情。对这部分患者的维持治疗虽不能达到清除病毒的目的，但可以改善肝脏的组织学，延缓疾病的进展和降低HCC的发生率，可减少丙型肝炎后肝硬化并发症的发生显著延长生存期，因此低剂量PEG-IFN的维持治疗是能获得效益的。除应用干扰素和RBV进行HCV的抗病毒治疗外，当前正在开发的HCV蛋白酶抑制剂能有效抑制病毒复制，联合应用能提高IFN的抗HCV效果，建立新的抗HCV治疗平台。

干扰素的发现已有50年历史，随着临床医学研究的发展，目前其被广泛应用于抗肿瘤和抗病毒治疗。在抗病毒治疗中，尤其是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的干扰素抗病毒治疗，近些年取得了长足的进展。干扰素为人体内自然存在的生物分子，具有免疫调节和直接抗病毒活性的双层效应，在抗病毒效应中，由于不同病毒的生物特性不同，而对不同病毒体现出不同的抗病毒效应能力。 干扰素生物效应的发挥，首先与细胞表面的受体相结合，通过一系列信号传导分子，而发挥其抗病毒和免疫调节作用。在抗病毒作用中，干扰素与受体结合后可诱导蛋白激酶、2’,5’寡核腺苷合成酶和MxA等具有讲解病毒核酸和抑制病毒复制等分子的表达，从而抑制细胞内病毒的复制。具有较强抗病毒活性的干扰素有干扰素a，细胞表面的干扰素a受体有a1和a2。干扰素a1与受体的结合能力较低，只有与a2相伴随时才能提高其结合能力，因此临床上干扰素a1的抗病毒效果常不如干扰素a2。由于干扰素诱导的抗病病毒蛋白对病毒复制的抑制多发生在胞浆，而对细胞核内复制机制的病毒难于发挥直接的抗病毒效应，因此，干扰素对丙型肝炎病毒的抗病毒作用要高于对乙型肝炎病毒的抗病毒作用。在抗病毒治疗中，特别是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的干扰素抗病毒治疗，近些年取得了长足的进展。1.干扰素的慢性乙型肝炎抗病毒治疗慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，目前有多种药物的选择。核苷(酸)类似物虽然使用方便，且在一定时期内能较好的抑制HBV的复制，从而抑制慢性乙型肝炎病情的进展，但由于其HbeAg血清转换率低，短期治疗停药后常导致病毒复制的复发，长时间应用可产生病毒耐药变异等缺陷，因此，干扰素仍为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的选择有一定优势的药物，特别是PEG-IFN由于仅需1周注射一次，且疗效高于标准干扰素，欧美等国家将其列于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线药物。 由于慢性乙型肝炎的抗病治疗，不论是核苷类似物还是干扰素都依赖于宿主对HBV的特异性免疫应答，因此，患者的选择显得非常重要，对病毒载量低、年轻、高血清ALT水平或肝脏组织炎症明显者尤其应选择干扰素治疗。由于慢性乙型肝炎存在HbeAg阳性和HbeAg阴性两种类型，而其在对干扰素抗病毒治疗的应答存在一定的差异，因此，应当根据患者的HbeAg情况给以不同的对待。对HbeAg患者，虽然在大多数临床试验中的疗程为6~12个月，因此常常使人认为，干扰素的疗程就是6~12个月，其实这是不全面的。对HbeAg阳性慢性乙型肝炎的的治疗应当是达到一定的目的，及治疗终点。在治疗有效的情况下，初级目标是HBV DNA的下降和达到检测线以下的水平，进一步的目标则是获得HbeAg的消失和抗Hbe的阳转，最高级目标是获得HbsAg的消失。随着这三个目标的获得，患者可获得更加显著和长期的疗效，甚至达到临床治愈。因此临床治疗应当逐步最求更高级的目标，当患者只有HBV DNA下降或“阴转”而结束治疗，常常导致复发，因此有效的治疗至少为HbeAg的消失和血清学转换，因为一旦发生HbeAg血清学转换，80%~90%以上患者的疗效能维持4~8年以上，治疗1年有5%~10%，5年后有25%的患者发生HbsAg消失,而一旦发生HbsAg消失，患者则可获得临床治愈。Bortolotti对慢性HBV感染并发生HbeAg血清学转换的85例患者进行了长达30年的观察，发现发生HbeAg血清学转换后的6个月，84例为非活动状态，1例发生HbeAg慢性乙型肝炎；30年后13例出现HbsAg消失，68例认为非活动状态，仅4例发生HbeAg阴性的慢性乙型肝炎，无1例发生肝硬化、肝癌和死亡者。Yang HI等对台湾11 893例男性患者进行长达9年的观察，HbeAg/HbsAg阳性患者的肝细胞癌累积发生率非常显著高于HbeAg阴性和HbsAg阴性者（RR=60.2）。在HbeAg阳性的慢性乙型肝炎抗病毒治疗中，只有HbeAg和HbsAg的清除可以反映病毒感染肝细胞的清楚程度，当治疗未达到HbeAg消失和血清学转换时，常导致病毒复发，核苷类似物治疗如此，干扰素治疗也如此，因此，干扰素治疗为了获得长久疗效，至少应当获得HbeAg血清学转换，而HbsAg的消失或血清学转换也必须获得HbeAg的血清学转换。派罗欣Ⅲ期临床试验研究表明，在HbeAg血清学转换后再延长治疗6个月，有17%~20%获得HbsAg血清学转换。HbeAg阳性慢性乙型肝炎的治疗，应当以是否达到治疗目的来考虑是否结束治疗，根据治疗过程中HBV DNA、HbeAg和HbsAg含量或滴度的变化逐步达到HbeAg和HbsAg的血清学转换。虽然干扰素治疗并不能使每位患者获得HbeAg血清学转换，但随着治疗时间的延长，获得HbeAg血清学转换的几率增加，虽然有个别研究显示联合核酸类似物或采取与核苷类似物的序贯治疗有可能提高疗效，但尚需进行大型而严格的临床实验证实。 而HbeAg阴性慢性乙型肝炎的干扰素治疗与HbeAg阳性患者不同，由于HbeAg阴性慢性乙型肝炎治疗不存在HbeAg的血清学转换者一指标，只有HBV DNA可作为疗效的主要评价指标。HbeAg阴性肝炎的特点是，就整体人群，肝脏组织所处的阶段比HbeAg阳性后，即组织学变化严重，干扰素治疗比HbeAg阳性肝炎更容易获得HBV DNA转阴，但复发率高，普通干扰素治疗6~12各月，仅有27%维持生化应答，不到25%的患者得到持久应答,要达到较持久应答应当将疗程延长至2年，派罗欣治疗1年，达到HBV DNA应答者80%可维持3年以上。对于HbeAg阴性慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，虽然比HbeAg阳性慢性乙型肝炎肝炎容易复发，但仍有部分患者经过一段时间的治疗可获得HbsAg的消失和血清学转换，是否或在多长疗程能获得HbsAg的消失和血清学转换，也应当根据治疗过程中HbsAg含量的变化而确定，对治疗过程中，HbsAg含量逐步下降者应当延长疗程，以达到HbsAg的消失和血清学转换，达到慢性乙型肝炎治疗最高目标。2.干扰素在慢性丙型肝炎治疗中的应用慢性丙型肝炎治疗的目标获得持续病毒应答。干扰素在慢性丙型肝炎的抗病毒治疗与抗慢性乙肝病毒不同，因为HCV在胞浆内复制，干扰素诱导的细胞内抗病毒蛋白机制病毒复制的作用要强于乙型肝炎病毒，但病毒的清除仍依赖于细胞病毒复制的抑制和特异性免疫对病毒感染细胞的清除。只有细胞内抗病毒作用而细胞免疫功能不足，则与核苷类似物治疗慢性乙型肝炎相似，停药后复发，而只有细胞免疫应答没有细胞内病毒复制的抑制，复制的病毒可以重新感染其他细胞，则使病毒感染细胞很难清除，因此，在慢性丙型肝炎的抗病毒治疗中，干扰素在无禁忌的情况下必须联合利巴韦林，因为利巴韦林可以增强细胞免疫，在治疗中通过降低复发率而提高持续病毒应答（慢性丙型肝炎治疗的最主要目标）。在慢性丙型肝炎的抗病毒治疗治疗中，PEG-IFN 联合利巴韦林是当前的标准治疗方法，虽然影响疗效的因素有很多，但最主要的因素在病毒方面是病毒基因型，药物方面是药物的种类和剂量，治疗方法方面为联合用药和疗程。 不同版本的指南均指出，对基因1型患者应当联合治疗48周，而对基因2/3型治疗24周。但更应当根据患者的治疗中的病毒应答情况给予个性化的治疗。首先是药物剂量的个性化，应用pegintron者，剂量为1.5mg/kg，每周注射1次；应用派罗欣者，特别是高体重者，需每周注射180mg。利巴韦林则需保证足量（10.6mg/kg/d）,不论是干扰素还是利巴韦林，除非有明显的证据表明需要降低剂量，所有患者都应该治疗初期使用足量。多数研究表明，治疗前12周的干扰素和利巴韦林剂量可显著影响疗效。在治疗的12周后，药物剂量的大幅度降低也影响疗效，因此，应当尽量维持足量或有效剂量。除剂量外，治疗过程中及时监测病毒的应答情况是指导下一步治疗最为关键的指标。有研究显示，在PEG-IFN联合利巴韦林治疗，基因1型治疗4周获得快速应答者，治疗48周则90%可获得持续病毒应答，而治疗12周才获得完全应答者，48周疗程的持续病毒应答率则将为60~70%，治疗24周病毒载量才达到检测线以下者，48周疗程的持续病毒应答率仅45%。而治疗4周病毒含量无下降或治疗12周下降幅度低于2 log者，即使完成疗程也很难获得持续应答。无论患者何时获得病毒应答，为了尽量降低复发率，最大限度的提高持续应答率，一定要保证足够的疗程。对基因2/3型，虽有研究有RVR者可将疗程缩短至16周，甚至12周，但对治疗前高HCV RNA载量者，短于24周疗程常导致复发。对于基因1/4型患者，除获得快速病毒应答或完全早期应答者可按常规疗程外，对部分或称为缓慢应答者，则应当在治疗的24周检测HCV RNA载量，对24周获得病毒应答者应将疗程延长至72周。有研究者提出，疗程应当在首次获得病毒应答后再持续治疗44周。虽然众多的临床试验表明，即使PEG-IFN联合利巴韦林治疗，持续病毒应答率，特别是基因1型患者的持续病毒应答率多数低于60%，但这些临床试验绝对多数是在不改变治疗方案的基础上获得的数据，为了获得最大疗效则临床必须根据患者的具体具体情况进行个体化治疗。 虽然在指南中指出，对于无早期应答者应当停止治疗，更合理的理解应当是停止当是所用的方法，既干扰素的种类和剂量，利巴韦林的剂量。如果改变了治疗方法，则常常也可以获得病毒应答。对标准(普通)干扰素联合利巴韦林治疗无效者，可改用PEG-IFN和增加利巴韦林用量；对PEG-IFN联合利巴韦林治疗无效者，则可加大PEG-IFN的剂量和利巴韦林的剂量。 由于慢性丙型肝炎抗病毒治疗持续病毒应答是建立的有效剂量和足够疗程的基础上，而干扰素和利巴韦林本身有诸多的副作用，有时使人难以维持剂量和疗程，因此患者的顺应性往往是影响疗效的重要可变因素之一。对治疗剂量而副作用明显者，首先应当针对副作用进行治疗，而不是通过降低剂量来减轻副作用，过度降低剂量常常导致治疗失败。 总之，慢性丙型肝炎的抗病毒治疗仍以IFN联合利巴韦林为治疗基础，虽然有研究者对干扰素联合利巴韦林治疗无效者加用金钢烷铵进行联合治疗，或现在正在进行临床试验阶段的各种蛋白酶抑制剂，要想获得持续病毒应答，则必须建立在干扰素联合利巴韦林治疗所建立的HCV特异性细胞免疫的基础上，干扰素联合利巴韦林的治疗是慢性丙型肝炎抗病毒治疗的基石。